La naturaleza se rebela contra la clonación: un experimento de 20 años confirma que los mamíferos mueren al clonarlos indefinidamente

Tras 20 a�os de experimentos, la ciencia, pero sobre todo la naturaleza, acaban de revelar que la clonaci�n no es infinita. Llegado a un punto, los mam�feros dejamos de nacer tras acumular mutaciones irreparables, demostrando por qu� la reproducci�n sexual es esencial para la vida.Un estudio liderado por el investigador japon�s de la Universidad de Yamanashi, Teruhiko Wakayama, y que acaba de publicar Nature Communications, demuestra que la clonaci�n repetida en mam�feros no puede sostenerse indefinidamente: a partir de la generaci�n 25, las mutaciones gen�ticas se acumulan de forma irreversible, provocando un dr�stico descenso en las tasas de nacimiento, que finalmente desembocan en la inviabilidad de los clones. Este hallazgo marca un r�cord hist�rico en experimentos de clonaci�n seriada, y arroja luz sobre la funci�n crucial de la reproducci�n sexual en la preservaci�n de la salud gen�tica de los mam�feros."Este es un experimento heroico, del todo impresionante y seguramente irrepetible", apunta el investigador en el Centro Nacional de Biotecnolog�a (CNB-CSIC), Llu�s Montoliu, en declaraciones al Science Media Centre (SMC). "Dudo que haya otros investigadores tan t�cnicamente avanzados y con la suficiente perseverancia para repetir este estudio. Adicionalmente, dudo que un experimento similar pudiera llevarse a cabo hoy en d�a en Europa, por las restricciones normativas que impone la legislaci�n de protecci�n de los animales usados con fines cient�ficos. Y, sin embargo, se trata de un experimento �nico de investigaci�n b�sica que permite responder a preguntas biol�gicas tan relevantes como entender por qu� los mam�feros optamos por incorporar un sistema de reproducci�n sexual, y no uno asexual".Para saber m�sHace casi 30 a�os, el mundo se maravill� con Dolly, la oveja que se convirti� en el primer mam�fero clonado a partir de una c�lula adulta. Pero la clonaci�n de ratones no fue posible hasta julio de 1998, cuando precisamente Wakayama, quien entonces trabajaba en el laboratorio de Ryuzo Yanagimachi (1928-2023) de Haw�i, lo logr� tras otro estudio pionero.El experimento comenz� en 2005 con un solo rat�n hembra de pelaje agut�. A partir de sus c�lulas som�ticas, los cient�ficos generaron la primera generaci�n de clones mediante transferencia nuclear, y luego repitieron el proceso usando c�lulas de cada nueva generaci�n. Durante los primeros 25 ciclos, la clonaci�n parec�a funcionar sorprendentemente bien. Los ratones clonados crec�an con un aspecto normal, mostraban pesos corporales y placentarios comparables con los ratones obtenidos por fecundaci�n natural y ten�an una esperanza de vida promedio de dos a�os, como cualquier rat�n saludable. Incluso la tasa de �xito de la clonaci�n aument� ligeramente en estas primeras generaciones, lo que hizo pensar al equipo que la clonaci�n serial podr�a continuar indefinidamente.Sin embargo, despu�s de la generaci�n 25, comenzaron a aparecer problemas. La tasa de �xito de la clonaci�n empez� a disminuir gradualmente y, para la generaci�n 57, solo el 0,6 % de los intentos produc�a ratones viables. La generaci�n 58 no sobrevivi� m�s all� de un d�a. A pesar de que los ratones nacidos en las �ltimas generaciones parec�an saludables y mantuvieron su fertilidad, las investigaciones detalladas revelaron un panorama preocupante: las mutaciones gen�ticas se hab�an acumulado silenciosamente a lo largo de las generaciones.�M�s all� de 25 generaciones, la clonaci�n conduce a la acumulaci�n de mutaciones que solo la reproducci�n sexual puede corregir. Este estudio nos ayuda a entender los l�mites tecnol�gicos de la clonaci�n y el papel vital que cumple la reproducci�n natural en mantener la salud gen�tica de los mam�feros�, apunta Wakayama.El equipo realiz� secuenciaci�n completa del genoma (WGS) y descubri� que cada generaci�n adquir�a en promedio 70 nuevas variantes de un solo nucle�tido (SNVs) y 1,5 variantes estructurales (SVs), incluyendo grandes reordenamientos cromos�micos. Entre la generaci�n 23 y la 57, se duplic� la proporci�n de mutaciones potencialmente da�inas, y comenzaron a aparecer p�rdidas de cromosomas, translocaciones y variantes que afectaban genes esenciales. En t�rminos pr�cticos, estas mutaciones provocaban fallos en el desarrollo embrionario y reducciones dr�sticas en la tasa de nacimientos.Curiosamente, los investigadores descubrieron que los ratones clonados conservaban la capacidad reproductiva a pesar de la carga gen�tica. Al cruzar ratones re-clonados de generaciones avanzadas con machos normales, los cient�ficos pudieron producir algunas cr�as sanas. Esto indicaba que la reproducci�n sexual pod�a �depurar� las mutaciones acumuladas durante la clonaci�n. En las cr�as obtenidas por reproducci�n sexual, la tasa de �xito y el tama�o de la camada mejoraron notablemente, y los placentas anormalmente grandes de los ratones clonados volvieron a tama�os normales. En otras palabras, el sexo act�a como un sistema de "control de calidad" para el ADN de la especie.�El objetivo subyacente a todos estos experimentos y lo que ha preocupado a Wakayama desde hace a�os es entender por qu� los mam�feros hemos evolucionado y optado por un sistema de reproducci�n sexual, a partir de �vulos y espermatozoides producidos por meiosis en ovarios y test�culos, y con una variaci�n gen�tica consubstancial a cada generaci�n, y no hemos optado por reproducirnos asexualmente, como pueden hacer algunos anfibios, reptiles y peces, mediante un procedimiento simulado en este estudio a trav�s de las clonaciones seriadas�, explica Montoliu.El estudio tambi�n aporta datos sobre los l�mites de la clonaci�n en animales superiores, algo que hasta ahora era poco comprendido. A diferencia de las plantas o algunos animales simples —como gusanos planos y lombrices— que pueden reproducirse asexualmente y prosperar, los mam�feros no est�n equipados para soportar generaciones sucesivas de clonaci�n. Los problemas no parecen deberse a fallos epigen�ticos en las c�lulas clonadas ni al tratamiento con TSA, un compuesto que mejora la reprogramaci�n nuclear, sino a la acumulaci�n progresiva de mutaciones gen�ticas en el n�cleo y en el citoplasma de los �vulos.Este experimento, que involucr� m�s de 1.200 ratones clonados, es tambi�n un testimonio de la robustez del sistema reproductivo sexual. Incluso despu�s de 20 a�os de clonaci�n serial y sin que los �rganos sexuales fueran necesarios para la supervivencia de los clones, los ratones conservaron la fertilidad y la capacidad de producir descendencia viable cuando se permiti� la reproducci�n sexual.Los investigadores se�alan que este hallazgo desaf�a algunas teor�as cl�sicas sobre la necesidad de la reproducci�n sexual, como la hip�tesis de la Reina Roja, que propone que el sexo mantiene la diversidad gen�tica para enfrentar entornos cambiantes y par�sitos. En este experimento, realizado en condiciones controladas y libres de pat�genos, la clonaci�n fall� no por presi�n ambiental, sino por la acumulaci�n inevitable de mutaciones gen�ticas.Desde Dolly hasta estos ratones clonados en serie, la historia de la clonaci�n demuestra que, por muy fascinante que sea la ciencia, la naturaleza sigue imponiendo sus reglas: no hay atajos para la vida, y la �tica y la seguridad siguen siendo clave antes de pensar en aplicarla a humanos.Un debate que reabre Sagrario Ortega, jefa de la Unidad de Edici�n Gen�mica en Rat�n del CNIO, en declaraciones al (SMC): �La clonaci�n es una herramienta �til en investigaci�n y para ciertas aplicaciones biotecnol�gicas, pero nunca deber�a traspasar la frontera de su aplicaci�n en humanos. La naturaleza va siempre por delante de la ciencia�.