La genética explica por qué unos pierden más peso que otros con los fármacos para la obesidad, Ozempic y Mounjaro

Todo pasa por los genes. Nuestra respuesta al entorno, incluida la de los f�rmacos, depende de ello. En la enfermedad de la obesidad tambi�n esto se conoce como entorno obesog�nico, que es la suma de la influencia de factores psicosociales o la existencia de determinadas variantes gen�ticas. En el nuevo arsenal terap�utico, la familia de los GLP-1 o 'Ozempic y compa��a', que est� llamada a revolucionar el abordaje de esta patolog�a, tambi�n se empiezan a vislumbrar qu� genes determinan seg�n qu� efectos. Esa huella gen�tica estar�a detr�s de la variabilidad que hay en la p�rdida de peso y los efectos secundarios entre pacientes. Ahora, un estudio realizado por investigadores de 23andMe ha puesto el foco en los agonistas del receptor de GLP-1, como la semaglutida y la tirzepatida. Una investigaci�n a gran escala ha identificado bases gen�ticas que explican parte de ese amplio abanico de respuestas y abren paso hacia la medicina de precisi�n. El estudio consisti� en un an�lisis de asociaci�n de genoma completo con 27.885 personas que utilizaron terapias de agonistas del receptor de GLP-1. En concreto, se han registrado variaciones en dos genes implicados en las v�as hormonales intestinales que regulan el apetito y la digesti�n, aunque advierten de que los efectos de la gen�tica parecen modestos. Por un lado, se trata de una variante de cambio de sentido en el gen GLP1R (rs10305420) asociada significativamente con una mayor eficacia del f�rmaco; se trata de una p�rdida de peso adicional de 0,76 kg por cada copia del alelo de efecto. Por otro, se hall� una asociaci�n en el gen GIPR (rs1800437) relacionada con n�useas y v�mitos, pero exclusivamente en personas tratadas con tirzepatida, conocido por su nombre comercial Mounjaro, que act�a como un agonista dual de GLP-1 y GIP. A priori, con estos datos los cl�nicos tendr�an informaci�n para predecir qui�n tolerar� mejor los f�rmacos y para dise�ar nuevas mol�culas que maximicen la eficacia minimizando los efectos adversos. Sin embargo, se trata de un trabajo que muestra tantas dudas como oportunidades. Desde una perspectiva externa, Ana Bel�n Crujeira, jefa del grupo de Epigen�mica en Endocrinolog�a y Nutrici�n del Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago (IDIS) del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS), valora el estudio como interesante, pero advierte contra el sobredimensionamiento de sus resultados. Utilidad de conocer el impacto gen�tico de los GLP-1 Adam Auton, uno de los autores principales, enfatiza que este trabajo es una "prueba de concepto que demuestra que el ADN influye en c�mo el cuerpo responde a estos f�rmacos populares". Auton, vicepresidente de Human Genetics en 23andMe, explica que "la activaci�n del receptor del gen GIPR act�a normalmente como un 'amortiguador' (buffer) que calma las n�useas inducidas por el componente GLP-1". La variante gen�tica identificada esencialmente "rompe" ese efecto amortiguador, provocando que los pacientes experimenten m�s v�mitos porque su receptor GIP no realiza su funci�n correctamente. Tambi�n aborda la discrepancia con estudios previos que suger�an una direcci�n opuesta en el efecto de la variante rs10305420. Atribuye esto a que las investigaciones anteriores eran mucho m�s peque�as, se centraban en grupos espec�ficos de pacientes y carec�an del poder estad�stico para detectar con precisi�n efectos gen�ticos sutiles. "La confianza en el nuevo estudio radica en su enorme tama�o de muestra y en la replicaci�n independiente exitosa en la cohorte externa 'All of Us'". En cuanto a la relaci�n entre eficacia y efectos secundarios, Auton aclara que, aunque una mayor respuesta en el receptor GLP-1 (como subir el "volumen" de una radio) conlleva tanto m�s p�rdida de peso como m�s n�useas, esto no significa que sean inseparables. "El futuro de la medicina reside en combinaciones inteligentes que utilicen otros objetivos terap�uticos para mitigar el malestar sin perder los beneficios de la p�rdida de peso", se�ala. Sobre las limitaciones, Auton justifica el uso de datos reportados por pacientes, se�alando que, "aunque pueden estar sesgados hacia una mayor p�rdida de peso, recogen efectos secundarios que a menudo no figuran en los registros m�dicos electr�nicos", y a�ade que estos "suelen ser incompletos". Un estudio con lagunas y conflictos de inter�s En un comentario que acompa�a al art�culo, la experta en medicina de precisi�n relacionada con obesidad y metabolismo de la Universidad de Copenhague, Ruth Loos, analiza con detalle los datos de expresi�n g�nica y pone en cuesti�n los resultados por la inconsistencia en la reproducibilidad de la investigaci�n. Considera esencial realizar pruebas independientes adicionales para confirmar la robustez de los hallazgos antes de su implementaci�n cl�nica. Tambi�n menciona que individuos homocigotos para los alelos de riesgo en ambos genes (GLP1R y GIPR) podr�an tener hasta 15 veces m�s probabilidades de sufrir v�mitos con tirzepatida. Al tiempo, expertos consultados por SMC manifiestan que esta "prueba de concepto" tiene potencial, pero hay que pulir las dudas. Para Dolores Corella, investigadora del CIBEROBN y catedr�tica de Medicina preventiva en la Universidad de Valencia, lo importante es que "aporta nuevos datos relevantes en farmacogen�tica y en epidemiolog�a gen�tica de la obesidad", aunque subraya "que no tiene el dise�o de ensayo cl�nico aleatorizado, controlado y previamente dise�ado para ello". La jefa del grupo de Epigen�mica del IDIS subraya que la contribuci�n gen�tica es "modesta" (0,76 kg por alelo) y que la mayor parte de la variabilidad cl�nica (el 75% restante) sigue dependiendo de factores no gen�ticos como el sexo, la dosis, el tiempo de tratamiento y la presencia de diabetes tipo 2. Crujeira, tambi�n vocal de la Sociedad Espa�ola de Obesidad (Seedo), se muestra prudente respecto a la implementaci�n de tests gen�ticos universales en el sistema p�blico de salud. En su opini�n, "no est� justificado actualmente como un filtro para decidir la financiaci�n de f�rmacos, ya que ser�a �ticamente arriesgado convertir un hallazgo preliminar en un criterio de acceso excluyente, lo que podr�a generar inequidades". Para la experta, el futuro de la personalizaci�n en la obesidad no reside solo en el ADN heredado, sino en los marcadores epigen�ticos. "Dado que la obesidad est� influenciada por factores ambientales (dieta, estr�s, sedentarismo), la epigen�tica podr�a reflejar mejor el 'estado biol�gico actual' del paciente que la gen�tica aislada", manifiesta. La investigadora del IDIS insiste en combatir el mensaje de que "la culpa es de los genes". El art�culo, seg�n ella, ayuda a esta pedagog�a al demostrar que los genes explican solo una peque�a parte del proceso. El mensaje correcto para el paciente debe ser que "la obesidad es una enfermedad multifactorial donde el entorno tiene un peso enorme y deja una huella biol�gica que los f�rmacos ayudan a gestionar, pero siempre dentro de un abordaje integral de salud".